秦王政十一年（公元前236年），赵国派大将庞眗攻燕。秦国趁赵国对外用兵之机，派王翦、桓齮、杨端和各领大军十万，出兵伐赵。
嬴政一直恨赵国引诱成蛟反叛，现在又收留吕不韦转移至赵的产业。他图谋报复赵国已久，现在终于等到了这个机会。这是他亲政以来首次对外用兵，所以他格外谨慎。不过他身边有缭出谋划策，因此此次攻赵还是显得从容有余。
不久捷报传来，王翦首先攻占了赵的阏与（今山西和顺）、橑阳（今山西左权）。接着，桓齮、杨端和攻取了赵河间九城，又拔掉了邺（今河北磁县）和安阳（今河南安阳）两地。秦国从三面围住了赵国，形成吞噬之势。赵悼襄不久捷报传来，王翦首先攻占了赵的阏与（今山西和顺）、橑阳（今山西左权）。接着，桓齮、杨端和攻取了赵河间九城，又拔掉了邺（今河北磁县）和安阳（今河南安阳）两地。秦国从三面围住了赵国，形成吞噬之势。赵悼襄王和庞眗都因这次兵败于秦，心急而死。
对外作战的胜利，使嬴政喜不自胜，他没有忘记李斯之言，决心趁自己威名正盛之时，先剔除吕不韦这一隐疾。
李斯受他所命，分化召纳了不少吕不韦的门客，但仍有人对吕不韦忠心耿耿，不肯离去。嬴政闻之大怒，他决定把吕不韦和他那些不肯归顺的门客迁至蛮荒边远之地。他亲自修书一封，让李斯交给吕不韦。在信中，他严厉斥责了吕不韦——
君何功于秦？秦封君河南，食十万户。君何亲于秦？号称仲父。其与家属徙处蜀！
吕不韦看到嬴政的书信，知道最后的希望也破灭了，赵姬不可能再为他说话了，他已感到了穷途末路的悲哀。
嬴政下令杀了魏王假，尽取魏地。至此三晋俱灭，中原之地尽入秦国。
此时，六国只剩下东方的齐国和南方的楚国，至于先灭哪国，嬴政一度犹豫不决。他曾问爱将李信，李信回道：“楚地广阔，齐地狭小；楚人勇悍，齐人怯懦。且齐国四十年未动兵革，战力极差，臣以为应从齐国下手。”
可嬴政却不以为然。秦王政二十一年（公元前226年），他曾派王贲试探性伐楚，结果大败楚军，攻占了十座城池。楚国只得将青阳（今湖南长沙）之地献给秦国求和，所以他并不以为楚国难以征伐。
另外，齐国与楚国比起来对秦国威胁更小。齐王建老迈昏庸，任用佞臣后胜为相，与秦交好而不救诸侯，如果秦国攻伐楚国，他就不用担心齐国出兵相救。因此，他决定还是先灭楚国。
嬴政召回王翦和李信商议伐楚之事，他问二人道：“寡人要讨伐楚国，二位将军估计要多少秦军可以破楚？”
李信伐燕时，曾率千余骑卒追逼燕王，迫使其献出太子丹的人头，从此名声大振。但他从未当过一方主帅，单独统兵作战。见嬴政提问，他决心争取这个领兵作战的机会，于是说道：“臣以为二十万人足矣。”
“二十万人怎够？臣以为非六十万人不可。”王翦听后摇了摇头。
王翦的回答让嬴政吃了一惊：“王将军太高估楚国了吧！楚自从李园乱国后已是四分五裂，周边小国纷纷自立，楚人却无力平复，可见其国力已衰。寡人也认为伐楚二十万人足矣。”
王翦见嬴政如此低估楚国，不禁有些担心：“楚虽然四分五裂，但在秦国的压力下必然会联合起来。楚将项燕也是能征善战之辈，用兵诡异，大王还是小心为上！”
嬴政望着两鬓斑白、满脸皱纹的王翦道：“将军为何如此惧怕楚军？怕是老了吧？”
王翦一听此言，就知道大王并未听进自己的劝言，便拜谢道：“臣征战多年，已至老朽，请大王准臣归乡养老。”
“将军既有此意，寡人就不强留了！”嬴政也不挽留。
秦军猛将如云，蒙武、杨端和正值壮年，后起之将王贲、李信、蒙恬也越来越老练，放走王翦，嬴政想来也无关紧要。
项燕战胜秦军，名声大噪，随即也野心大增。他趁机篡夺楚国大权，立逃回楚国的昌平君之弟昌文君为王，与楚王负刍对抗。
楚王负刍本是庶子，其位是谋杀楚哀王后自立的，没得到一些世族权臣的承认。昌文君随昌平君被贬居陈地（今河南淮阳）后，昌平君不久就死了。项燕打败李信后，收复了陈地，便将他立为楚王作为傀儡。
秦军这一败，形势比嬴政想象的要严重得多。楚军挟胜利之威，一路攻城拔寨，势如破竹。反观秦军大败之后，士气低落，闻项燕之名而丧胆。被秦国征服的韩、赵、燕、魏之民，都蠢蠢欲动。嬴政一边派兵镇压，一边思虑对付项燕之策。
要对付项燕，看来只有请王翦出山。可当初是他亲口说王翦老了，让他回家养老，现在去请他，他会回来吗？可形势越来越严峻，嬴政顾不得面子，亲自去频阳（今陕西富平）请王翦出山。